Амеверол (таблетки 5 мг № 30) АМЕДАРТ ООО Россия в аптеках города

 

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-008130
Дата регистрации: Дата переоформления:	05.05.2022  30.10.2023
Дата окончания действия:	31.12.2025
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	ООО "АМЕДАРТ"
Торговое наименование лекарственного препарата:	Амеверол
Международное непатентованное или химическое наименование:	Эверолимус

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки	10 мг	3 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		30 шт. - банки - пачки картонные (30 шт.) - По рецепту 60 шт. - банки - пачки картонные (60 шт.) - По рецепту 90 шт. - банки - пачки картонные (90 шт.) - По рецепту
таблетки	2.5 мг	3 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		30 шт. - банки - пачки картонные (30 шт.) - По рецепту 60 шт. - банки - пачки картонные (60 шт.) - По рецепту 90 шт. - банки - пачки картонные (90 шт.) - По рецепту
таблетки	5 мг	3 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		30 шт. - банки - пачки картонные (30 шт.) - По рецепту 60 шт. - банки - пачки картонные (60 шт.) - По рецепту 90 шт. - банки - пачки картонные (90 шт.) - По рецепту

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	ООО "АМЕДАРТ"	109316, г. Москва, Волгоградский проспект, дом 42, корпус 24	Россия

 

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

 

Код АТХ	АТХ
L01EG02	Эверолимус

 

Торговое наименование:

Амеверол

 

Международное непатентованное или группировочное наименование:

эверолимус

 

таблетки

 

1 таблетка содержит:

 

действующее вещество: эверолимус – 2,5 мг/5,0 мг/10,0 мг;

 

вспомогательные вещества: лактоза безводная – 71,88 мг/143,75 мг/287,50 мг, кросповидон – 25,00 мг/50,00 мг/100,00 мг, гипромеллоза – 22,50 мг/45,00 мг/90,00 мг, лактозы моногидрат – 2,45 мг/4,90 мг/9,80 мг, магния стеарат – 0,63 мг/1,25 мг/2,50 мг, бутилгидрокситолуол – 0,06 мг/0,10 мг/0,20 мг.

 

Описание:

Круглые двояковыпуклые таблетки, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается мраморность.

 

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевый средство, ингибитор протеинкиназы.

 

Код АТХ:

L01EG02

 

Фармакологические свойства

Механизм действия

 

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORC1 является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ.

 

Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС).

 

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста, VEGF) во множественных опухолях, таких как почечно-клеточный рак и ангиомиолипома. Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящемуся к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORC1, вызывая его активацию. Активация mTORC1 приводит к нисходяще-направленному киназному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1. Субстрат mTORC1, S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.

 

Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORC1, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.

 

Активация mTOR сигнального пути – ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является путь PI3K/AKT/mTOR, который активирован в клетках рака молочной железы, резистентных к ингибиторам ароматазы и длительно находящихся в состоянии эстрогенной депривации. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы усиливает таковую активность эверолимуса вследствие синергии. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2,7 раза и на 62% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

 

При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации.

 

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов – не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникало.

 

Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.

 

Фармакодинамика

 

После ежедневного применения эверолимуса в дозе 5 мг или 10 мг отмечалась умеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4Е-ВР1 опухолевой ткани от средней минимальной концентрации (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состоянии. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTOR эверолимусом. Ингибирование фосфорилирования elF-4G было полным при всех значениях Cmin после ежедневного применения эверолимуса в дозе 10 мг.

 

Имелась тенденция к увеличению срока выживаемости без прогрессирования заболевания при увеличении Cmin эверолимуса, нормализованной по времени (определяемой по формуле: (площадь под кривой Cmin-время от начала исследования до времени события)/(время от начала исследования до события)) у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (отношение рисков 0,73) и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение рисков 0,66). Величина Cmin эверолимуса повлияла на вероятность уменьшения размера опухоли (р <0,001) при изменении экспозиции от 5 до 10 нг/мл у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение шансов 1,62 и 1,46 соответственно).

 

Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, медиана выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

 

При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.

 

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение Сmin в 2 раза ведет к уменьшению объема опухоли на 13%.

 

Фармакокинетика

 

Всасывание

 

Максимальная концентрация (Сmax) эверолимуса в крови у пациентов с распространенными солидными опухолями после приема эверолимуса в форме таблеток внутрь в дозе от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Сmax при ежедневном приеме изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание Сmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе при приеме от 5 до 70 мг препарата.

 

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Сmax снижались соответственно на 22% и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержанием жиров снижал AUC и Сmax на 32% и 42% соответственно. Одновременный прием пищи, однако, не оказывал значимого влияния на профиль концентрация-время после всасывания в течение 24 часов.

 

Распределение

 

Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

 

Метаболизм

 

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

 

Выведение

 

Специальных исследований по изучению выведения эверолимуса у онкологических пациентов не проводилось; однако имеются соответствующие данные у пациентов, принимающих препарат после трансплантации органов. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выводилось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

 

Фармакокинетика в равновесном состоянии

 

После ежедневного приема эверолимуса в форме таблеток величина AUC0-τ была пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. Сmax эверолимуса была пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения Сmax (Тmax) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-τ И концентрацией эверолимуса в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

 

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

 

Пациенты с нарушениями функции печени

 

При применении эверолимуса у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз соответственно. Необходима коррекция дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Пациенты с нарушением функции почек

 

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространенными солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

 

Пациенты в возрасте <18 лет

 

Применение эверолимуса у детей и подростков до 1 8 лет противопоказано по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС при отсутствии СЭГА.

У пациентов с СЭГА Cmin эверолимуса при применении в форме таблеток была приблизительно пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35-14,4 мг/м².

У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение Cmin эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м² у пациентов младше 10 лет и от 10 до 1 8 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

 

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

 

Влияние расовой и этнической принадлежности

 

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.

 

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.

 

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.

Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.

Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата.

Беременность и период кормления грудью.

Нарушение функции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3-х до 18 лет с СЭГА.

Возраст до 3-х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниям).

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП.

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП.

С осторожностью

При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП;

у пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) в случае, когда польза от приема препарата превышает возможный риск;

у пациентов до и после хирургических вмешательств;

у пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией;

у пациентов во время или вскоре после проведения лучевой терапии

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

 

Сводная характеристика рисков

 

Нет данных о применении эверолимуса у беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность.

 

Эверолимус противопоказан к применению во время беременности.

 

Исследования у животных

 

При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе ≥0,1 мг/кг (приблизительно 4% от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут) частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м²), что приблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс.

 

Исследования у человека

 

Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема препарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии.

 

Лактация

 

Сводная характеристика рисков

 

Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека. В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью во время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы.

 

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

 

Контрацепция

 

Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет <1%) во время терапии препаратом и минимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола, принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия.

 

Фертильность

 

Исследования у животных

 

В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг*ч/мл и 414 нг*ч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг*ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.

 

Исследования у человека

 

Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола.

 

У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.

 

Лечение эверолимусом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с ТС. Эверолимус следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) постоянно натощак или постоянно после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку эверолимуса непосредственно перед приемом можно полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая содержимое стаканчика до полного распадения таблетки (примерно 7 минут). Для обеспечения приема полной дозы следует еще раз набрать в стаканчик такой же объем воды (примерно 30 мл), смыть со стенок оставшиеся частицы препарата и выпить получившийся раствор.

 

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность и нет признаков непереносимой токсичности.

 

Пропуск дозы

 

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной.

 

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

 

Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг один раз в сутки.

 

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

 

Дозу эверолимуса для лечения пациентов с СЭГ'А, ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, м²), рассчитанной по формуле Дюбуа.

 

Начальная доза эверолимуса и целевая Cmin эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС

 

Рекомендуемая начальная доза эверолимуса для лечения пациентов с СЭГА составляет 4,5 мг/м², округленная до ближайшей дозировки эверолимуса. Таблетки эверолимуса различных дозировок одной лекарственной формы (таблетки или диспергируемые таблетки) можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако комбинировать разные лекарственные формы эверолимуса с этой целью нельзя.

 

Контроль концентрации эверолимуса в крови

 

У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать Cmin эверолимуса в крови. Определять Cmin эверолимуса в крови следует через 1-2 недели после начала терапии и/или любой коррекции дозы. Дозу корректируют для поддержания целевой Cmin эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.

 

Подбор дозы

 

Для оптимального клинического ответа дозу препарата следует подбирать индивидуально, увеличивая на 2,5 мг для достижения целевой Cmin эверолимуса в крови. При планировании подбора дозы следует принимать во внимание эффективность и безопасность проводимого лечения, одновременно проводимую медикаментозную терапию и текущую Cmin эверолимуса в крови. Индивидуальный подбор дозы может быть проведен исходя из следующей формулы:

 

новая доза эверолимуса = применяемая доза × (целевая Сmin / текущая Сmin эверолимуса)

 

Например, применяемая доза препарата, рассчитанная исходя из площади поверхности тела, в настоящее время составляет 2,5 мг, Cmin эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Для достижения целевой Cmin эверолимуса в крови, составляющей >5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая скорректированная доза препарата должна составлять 5 мг (применяемая суточная доза 2,5 мг, увеличенная на 2,5 мг). После коррекции дозы следует определить Cmin в крови через 1-2 недели.

 

Долгосрочный контроль дозы

 

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, объем опухоли следует измерить через 3 месяца после начала терапии эверолимусом с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема опухоли на фоне лечения, Cmin эверолимуса в крови и индивидуальной переносимости препарата.

 

После достижения стабильной дозы препарата при СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать Cmin эверолимуса в крови на протяжении всего срока лечения каждые 3-6 месяцев у пациентов с меняющейся площадью поверхности тела и каждые 6-12 месяцев у пациентов с неизменной площадью поверхности тела.

 

Рекомендации по коррекции дозы эверолимуса при развитии нежелательных реакции

 

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребовать временного прерывания терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендовано применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. В таблице 1 отражены рекомендации по коррекции дозы препарата при развитии НЛР. У пациентов, получающих эверолимус в наименьшей доступной дозировке, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.

 

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы эверолимуса при развитии нежелательных реакций

 

Нежелательная реакция Степень тяжести1 Рекомендации по изменению дозы2 и коррекции нежелательных реакций

Неинфекционный пневмонит Степень 1

Субклинический, отдельные признаки или симптомы; вмешательство не показано. Коррекции дозы не требуется. Контроль состояния.

Степень 2

Проявляющийся клинически; показано вмешательство; ограничение бытовой ежедневной активности. Рассмотреть возможность прерывания терапии, исключение инфекционного процесса, при необходимости рассмотреть возможность применения глюкокортикостероидов до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Прекращение терапии, если снижения степени тяжести симптомов до 1 степени не наступило в течение 4 недель.

Степень 3

Тяжелые симптомы; ограничение способности к самообслуживанию; показана кислородотерапия. Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов.

Рассмотреть возможность возобновления терапии в сниженной дозе.

При повторном развитии симптомов 3 степени рассмотреть возможность прекращения терапии.

Степень 4

Жизнеугрожающая дыхательная недостаточность; показано экстренное вмешательство (например, трахеотомия или интубация) Прекращение терапии, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов.

Стоматит Степень 1

Субклинические симптомы, или симптомы легкой степени; вмешательство не показано Коррекции дозы не требуется. Полоскание рта бесспиртовым или водно-солевым (0,9%) раствором несколько раз в день.

Степень 2

Умеренные болевые ощущения, не препятствующие приему пищи; показана специальная диета Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии эверолимусом в прежней дозе.

При повторном развитии симптомов стоматита 2 степени – прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Лечение анальгетиками для местного применения (например, бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для местного применения3.

Степень 3

Тяжелые болевые ощущения, препятствующие приему пищи Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Лечение анальгетиками для местного применения (например, бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидами для местного применения3.

Степень 4

Жизнеугрожающие последствия, показано экстренное вмешательство Прекращение терапии, лечение стоматита соответствующими методами.

Другая не гематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения) Степень 1 Коррекции дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 2 Коррекции дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

При непереносимости симптомов – прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени.

Возобновление терапии в прежней дозе.

При повторном развитии симптомов 2 степени прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Степень 3 Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Рассмотреть возможность возобновления терапии эверолимусом в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов 3 степени – рассмотреть возможность прекращения терапии.

Степень 4 Прекращение терапии, лечение соответствующими методами.

Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия) Степень 1 Коррекции дозы не требуется. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 2 Коррекции дозы не требуется. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 3 Прерывание терапии. Возобновление в сниженной дозе. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 4 Прекращение терапии, лечение соответствующими методами.

Тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов) Степень 1

(<НГН (нижняя граница нормы) – 75000/мм³; <НГН – 75,0×109/л) Коррекции дозы не требуется.

Степень 2

(<75000-50000/мм³; 75,0-50,0×109/л) Прерывание терапии снижения степени тяжести симптомов до 1 степени.

Возобновление терапии в прежней дозе.

Степень 3

(<50000-25000/мм³; 50,0-25×109/л)

или

Степень 4 (<25000мм³; <25,0×109/л) Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в прежней дозе.

Нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов) Степень 1

(<НГН-1500/мм³; <НГН-1,5×109/л)

или

Степень 2

(<1500-1000/мм³; 1,5-1,0×109/л) Коррекции дозы не требуется.

Степень 3

(<1000-500/мм³; 1,0-0,×109/л) Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 2 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Степень 4

(<500/мм³;< 0,5×109/л) Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 2 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Фебрильная нейтропения Степень 3

(АЧН (абсолютное число нейтрофилов) <1000/мм³ при однократном повышении температуры тела >38,3 °С или при продолжительном повышении температуры тела ≥38 °С, сохраняющемся более 1 часа. Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 2 степени и отсутствия лихорадки. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Степень 4

Жизнеугрожающие последствия; показано экстренное вмешательство Прекращение терапии.

1 Степени тяжести: 1 = минимальные симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = выраженные симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы. Оценочная шкала основана на рекомендованных Национальным институтом онкологии США стандартных терминологических критериях оценки нежелательных явлений (NCI СТСАЕ v4.03).

2 Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей.

3 Избегать применения препаратов, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца (тимьяна) в лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления слизистой ротовой полости).

 

Одновременная терапия умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-ГП

 

Следует соблюдать осторожность, в случае если невозможно избежать совместного применения эверолимуса и умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р-ГП.

 

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

 

Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП, доза эверолимуса в большинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют, рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов, поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов. В случае прекращения одновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р-ГП, следует учитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднем составляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения эверолимуса в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения эверолимуса и умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р-ГГ1.

 

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

 

Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП, доза эверолимуса в большинстве случаев должна быть снижена на 50%. При возникновении побочных эффектов может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определить Сmin эверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременного применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 или Р-ГП. При отмене одновременно применяемых ингибиторов изофермента CYP3A4 или Р-ГП дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить Cmin эверолимуса в крови.

 

Применение одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4

 

Несмотря на то, что одновременного применения препарата с мощными индукторами следует избегать, имеются данные по коррекции режима дозирования препарата в случае, если невозможно избежать одновременного приема препаратов.

 

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антнангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные ОПУХОЛИ желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

 

При применении эверолимуса одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 на основании фармакокинетических данных может потребоваться увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы эверолимуса значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют.

 

При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует обеспечить от 2 до 3 дней «отмывочного» периода (адекватный период для значительного снижения индукции изофермента), до снижения дозы эверолимуса к исходной дозе.

 

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

 

При применении эверолимуса одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение начальной дозы эверолимуса для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу эверолимуса в 2 раза и оценить переносимость лечения. Приблизительно через 2 недели следует измерить Cmin эверолимуса в крови. При необходимости следует скорректировать дозу эверолимуса на 2,5 мг для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели измерить Cmin эверолимуса в крови.

При добавлении к терапии эверолимусом мощного индуктора изофермента CYP3A4 может потребоваться увеличение дозы эверолимуса. Дозу следует увеличить в 2 раза и оценить переносимость терапии. Приблизительно через 2 недели после удваивания дозы следует определить Cmin эверолимуса в крови. Далее при необходимости дозу следует корректировать на 2,5 мг для поддержания целевой Cmin эверолимуса в крови.

Добавление еще одного мощного индуктора изофермента CYP3A4 к уже проводимой одновременной терапии эверолимусом и мощным индуктором изофермента CYP3A4 может не потребовать дополнительной коррекции доты эверолимуса. Приблизительно через 2 недели после добавления еще одного мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует определить Cmin эверолимуса в крови и при необходимости дозу следует изменить на 2,5 мг для поддержания целевой Cmin эверолимуса в крови.

Отмена терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента CYP3 А4, применяемых одновременно с эверолимусом, может не потребовать дополнительной коррекции дозы препарата. Следует определить Cmin эверолимуса в крови приблизительно через 2 недели после прекращения одновременной терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента CYP3A4. При отмене всех одновременно применяемых мощных индукторов изофермента CYP3A4 дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели определить Cmin эверолимуса в крови.

Пациенты в возрасте <18 лет

 

Эверолимус не показан для лечения онкологических заболеваний у детей и подростков.

 

Эверолимус не показан для лечения детей и подростков с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с ТС.

 

Эверолимус в таблетках не показан для лечения детей с СЭГА в возрасте <3 лет.

 

При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.

 

Не рекомендуется применение препарата у пациентов <18 лет с СЭГА и нарушением функции печени.

 

Пациенты в возрасте ≥65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.

 

Пациенты с нарушениями функции почек: коррекции дозы препарата не требуется.

 

Пациенты с нарушениями функции печени

 

При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолиноме ночки, ассоциированной с ГС

 

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в день; при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.

В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы эверолимуса.

 

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом

 

Пациенты ≥18 лет

 

Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью): 75% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).

 

Нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью): 50% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).

 

Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): применение препарата не рекомендовано. В случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможно применение препарата в дозе, не превышающей 25% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела.

 

Сmin эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 1-2 недели после начала лечения или после изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует корректировать дозу для достижения Cmin препарата в диапазоне от 5 до 15 нг/мл с учетом переносимости препарата. При изменении степени тяжести нарушения функции печени дозу препарата следует корректировать.

 

Пациенты <18 лет

 

Применение эверолимуса у пациентов <18 лет с нарушениями функции печени не рекомендовано.

 

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС

 

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать Cmin эверолимуса в крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Рекомендовано по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического контроля концентрации эверолимуса в крови на протяжении всего периода лечения.

 

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 1-2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формы препарата или добавления к терапии ингибиторов изофермента CYP3A4 или Р-ГП, или при появлении признаков нарушения функции печени. Концентрацию эверолимуса следует оценить приблизительно через 2 недели после добавления к терапии индукторов изофермента CYP3A4 или Р-ГП.

 

Дозу необходимо подбирать до достижения значения min (5-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта с учетом переносимости препарата.

 

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

 

При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, кожный зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль.

 

Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100-<1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.

 

Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

 

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции (включая часто – пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, нечасто – бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В), редко – миокардит вирусной этиологии).

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия; часто – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто – панцитопения; редко – истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

 

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности.

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто – гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

 

Нарушения психики: часто – бессонница.

 

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто – потеря вкусовой чувствительности.

 

Нарушения со стороны органа зрения: часто – отек век; нечасто – конъюнктивит.

 

Нарушения со стороны сердца: нечасто – хроническая сердечная недостаточность.

 

Нарушения со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации; нечасто – «приливы», тромбоз глубоких вен.

 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – пневмонит (включая часто: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, инфильтрацию легких; редко: альвеолярное легочное кровотечение, легочную токсичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель; часто – одышка; нечасто – кровохарканье, легочная эмболия: редко – острый респираторный дистресс-синдром.

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит (включая очень часто: стоматит; часто: афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта; нечасто: глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто – рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – кожная сыпь, кожный зуд; часто – сухость кожи, поражение ногтевых пластин, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция; редко – ангионевротический отек.

 

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия.

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – протеинурия, почечная недостаточность: нечасто – учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.

 

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто – не регулярный менструальный цикл*; нечасто – аменорея.

 

* – у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований

 

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто – повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; нечасто – некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.

 

Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто – снижение массы тела.

 

Отклонения лабораторных инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (градация «очень часто», НЛР перечислены по мере снижения частоты встречаемости):

 

гематологические – снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание – панцитопения);

биохимические – повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.

 

Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:

 

гематологические: очень часто – лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто – нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению;

биохимические: очень часто – повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто – гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина.

 

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства

 

При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10; НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, лихорадка, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, кожная сыпь, головная боль, аменорея, угревая сыпь, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нерегулярный менструальный цикл, фарингит, ухудшение аппетита, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.

 

Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100) являлись: пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярный менструальный цикл, гипофосфатемия, диарея и воспаление подкожной жировой клетчатки.

 

Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

 

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, фарингит: часто – средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто – опоясывающий лишай, сепсис, бронхит вирусной этиологии.

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

 

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности.

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – ухудшение аппетита, гиперхолестеринемия; часто – гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.

 

Нарушения психики: часто – бессонница, агрессивность, раздражительность.

 

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – изменение восприятия вкуса.

 

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – артериальная гипертензия; часто – лимфедема.

 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – носовое кровотечение, пневмонит.

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит (включая очень часто – стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто – изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто – боль в деснах, глоссит), диарея, рвота; часто – запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей очень часто – кожная сыпь (включая очень часто – сыпь, часто – эритематозная сыпь, эритема; нечасто – генерализованная сыпь, макуло-папуллезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто – сухость кожи, акнеформный дерматит; нечасто – ангионевротический отек.

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – протеинурия.

 

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто – аменорея*, нерегулярный менструальный цикл*; часто – меноррагия, киста яичника, влагалищное кровотечение; нечасто – опсоменорея*.

 

* – у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований

 

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – лихорадка, повышенная утомляемость.

 

Лабораторные и инструментальные данные: часто повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение активности ЛГ в крови; нечасто – повышение активности ФСГ в крови.

 

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (по мере убывания частоты встречаемости)

 

Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

 

Биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.

 

Большинство из вышеуказанных HP были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: